艾滋病是由艾滋病病毒(HIV病毒)引起,其会攻击破坏人体免疫系统中最重要的CD4 T淋巴细胞,使免疫功能丧失,进而易于感染各种疾病,病死率较高。据我国疾控中心和世卫组织联合评估,目前我国现存艾滋病感染者约有125万,且每年会新增约8万例感染者。

  现行的联合抗逆转录病毒疗法(cART)大大改善了治疗后HIV感染者的寿命和生活质量,减少了HIV的进一步传播。但cART需每天服药,费用昂贵,具有副作用,且HIV-1(一型艾滋病病毒)具有高突变率会导致抗逆转录病毒药物出现耐药性。因而,急需开发具有新型作用机制和价格便宜的治疗药物。

  近日,来自美国犹他大学国立卫生研究院的研究人员在《PNAS》上发表了艾滋病治疗药物的最新研究成果,其开发了一种长效药物CTP31,对多种原代HIV病毒分离物均表现出强大的抑制作用,经实验证明也能有效抑制HIV嵌合病毒AD8(SHIVAD8)在恒河猴中的复制感染,此外,CPT31单一疗法可在cART停用后预防病毒反弹。这使得CPT31成为HIV预防和治疗的新型候选者。

PNAS:既能预防又能治疗艾滋病!科学家开发出新型长效可注射药物CTP31


  https://doi.org/10.1073/pnas.2009700117

  胆固醇-PIE12-三聚体(CPT31)是一种D肽(在体内无法降解,较为稳定),其能靶向HIV融合机制的关键部位,即高度保守的gp41 N肽口袋区域,进而抑制其对CD4T的破坏。

  为了测试CPT31的抑制效果,研究人员首先测试了CPT31对来自CAVD(艾滋病疫苗合作组织)的118株艾滋病假病毒颗粒的抑制能力,发现CPT31可完全抑制这118种HIV-1假病毒颗粒。使用60种具有初级复制能力的分离株进一步测试,发现96%的分离株可被低浓度CPT31抑制。这表明CPT31具有广谱的抑制HIV-1效果。

PNAS:既能预防又能治疗艾滋病!科学家开发出新型长效可注射药物CTP31


  CPT31对HIV-1分离株的抑制效果

  之后,研究人员构建了SHIVAD8-EO病毒感染的恒河猴艾滋病模型,尝试评估CPT31在灵长类动物中阻断病毒感染的能力。对四只恒河猴肌肉注射CPT31后,接种SHIVAD8-EO进行感染。之后连续对恒河猴血浆进行病毒序列检测,发现21周内其均未被病毒感染。对恒河猴进行第二个疗程的CPT31低剂量处理及病毒接种,发现CPT31再次抑制了病毒的感染。在第三次治疗和接种后,从三只恒河猴的血浆中检测到了病毒,通过测序,发现其并不是出现了抗药性变体,而是由于CPT31剂量不足引起的。这些数据表明,CPT31治疗可以有效预防恒河猴中SHIVAD8-EO的病毒感染

PNAS:既能预防又能治疗艾滋病!科学家开发出新型长效可注射药物CTP31


  CPT31能够阻止恒河猴感染病毒

  同时,研究人员对恒河猴接种低剂量SHIVAD8-EO后建立的慢性病毒感染进行CPT31单药治疗,发现治疗后短期内其血浆中病毒载量迅速下降,表明CPT31也能够有效地抑制体内病毒的复制。虽然之后出现了病毒反弹,但经血浆中病毒RNA检测,发现是在CPT31治疗期间出现了抗CPT31的病毒变体,即恒河猴中传播的病毒均携带了Q577R CPT31抗性取代,部分出现了新的L543Q变化。

  对这些病毒变体进行感染力评估,研究人员发现,与野生型相比,AD8-577R SHIV变体的复制时间延迟了1至2天,而AD8-577R / 543Q SHIV变体延迟了1天。这表明,导致出现CPT31抗性的氨基酸取代对SHIVAD8-EO的体外复制能力无明显影响

  此外,研究人员还发现,CPT31单一疗法除了可控制SHIVAD8-EO感染的猕猴中的病毒复制外,还可以预防常规cART治疗停用后的病毒反弹。

PNAS:既能预防又能治疗艾滋病!科学家开发出新型长效可注射药物CTP31


  首次通过cART抑制SHIVAD8-EO复制后,CPT31单药治疗能够控制恒河猴的病毒反弹

  简而言之,研究人员开发了一种给艾滋病人带来新希望的药物CPT31,其可以有效预防HIV病毒感染,也能有效抑制艾滋病患者体内的病毒水平,而且还具有长效、经济的优点,有望成为cART的补充疗法或新型治疗方案。

  End

  参考资料:

  [1] Prevention and treatment of SHIVAD8 infection in rhesus macaques by a potent d-peptide HIV entry inhibitor.

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