2020年10月9日讯/生物谷BIOON/---作为一位深受好评的HIV/AIDS专家,美国匹兹堡大学医学中心传染病主任John Mellors博士越来越多地接受了一位困惑不已的医生的联系,这位医生报告了一些感染HIV病毒的患者坚称自己坚持每天的药物治疗方案旨在控制这种病毒,但是检测结果并非如此。

HIV仍然出现在这些患者的血液中,临床医生认为,当用药物控制这种病毒感染时,这种情况是不可能发生的。如今,在一项新的研究中,来自匹兹堡大学医学院的研究人员解开了这个谜团,这一发现具有临床意义。相关研究结果于2020年10月5日发表在Journal of Clinical Investigation期刊上,论文标题为“HIV-1 viremia not suppressible by antiretroviral therapy can originate from large T cell clones producing infectious virus”。

JCI:解开谜团!复制性克隆导致一些接受ART治疗的HIV感染者出现持久的病毒血症

关于受HIV感染的T细胞的扫描电镜图,图片来自NIAID。


在这项新的研究中,这些研究人员发现,问题不在于不坚持用药,也不在于对药物产生耐药性。相反,这些患者是“复制性克隆(repliclone)”的受害者,复制性克隆指的是大型的可产生传染性病毒颗粒的HIV感染细胞克隆。

Mellors说,“复制性克隆可以长得足够大,并产生足够的病毒,这使得抗逆转录病毒(ART)疗法看起来并不完全有效,即便ART治疗发挥作用,也是如此。”

HIV通过接管细胞的分子装置并使用它来产生更多的病毒,所产生的病毒随后就可感染其他细胞。每天服用的ART药物可以阻止这种病毒感染新的细胞,因此即使HIV感染还不能被治愈,但可以将它控制到在血液中检测不到的程度。

Mellors、匹兹堡大学传染病科研究助理教授Elias Halvas博士及其同事们研究了来自8名患有不可抑制的HIV病毒血症的患者的病历和血液,这些患者尽管坚持服用ART药物,但是他们的血液中存在可检测到的病毒。对每个患者的血液样本进行重复采样,发现了相同的病毒基因序列并没有随着时间的推移而发生变化。

Halvas说,“这表明,在每个患者中,他们血液中的病毒来自相同的细胞工厂。” 简而言之,与其说是HIV病毒释放出去感染新的细胞,不如说是已经感染的HIV产生细胞(即释放HIV的细胞)成长为制造和释放这种病毒的大型克隆。目前治疗HIV感染的药物可以阻止这种病毒感染新细胞,但不影响已被感染的细胞或细胞克隆制造这种病毒。

Mellors说,“即使我们没有证据表明这些复制性克隆产生的HIV病毒会感染新的细胞--这将对患者的免疫系统不利,但是它们可能会导致其他问题,比如慢性炎症。如果这些患者停止药物治疗,这种病毒可能会有反弹的先机。复制性克隆是开发真正治愈HIV感染的方法的关键障碍。”

Mellors说,他们的发现的直接意义在于告诉临床医生和患者,HIV病毒血症可能是由复制性克隆引起的。这可以帮助临床医生制定疾病管理计划,允许在了解到改变治疗可能无法抑制这种病毒血症的情况下继续进行当前的抗逆转录病毒疗法。相反,可以对患者进行监测,观察他们的病毒血症水平随时间的变化:当复制性克隆缩小时,血症水平下降,有时这种血症水平也可能保持不变,或者缓慢增加。病毒血症的大幅增加应当促使再次审查药物治疗依从性和排斥新的药物耐药性。

长期而言,科学家们必须弄清楚复制性克隆如何逃脱免疫系统,以及如何有效地杀死它们以治愈HIV感染。虽然还需要开展更多的研究,但是Mellors和他的团队推测,较小的、不易检测到的复制性克隆可能存在于整个身体中,并在停止治疗的患者中导致这种病毒快速反弹。一个额外的复杂性是,复制性克隆中的所有细胞可能并不是同时都在制造HIV病毒,因此作为不可见的HIV潜伏病毒库,它们不会被免疫系统识别。

Halvas说,“全球许多科学家都在努力让HIV潜伏病毒库暴露出来并将它摧毁。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Elias K. Halvas et al. HIV-1 viremia not suppressible by antiretroviral therapy can originate from large T cell clones producing infectious virus. Journal of Clinical Investigation, 2020, doi:10.1172/JCI138099.

2.'Repliclones' fuel perplexing persistence of HIV in the blood of some patients on therapy
https://medicalxpress.com/news/2020-10-repliclones-fuel-perplexing-persistence-hiv.html