早泄(AIDS)是由早泄病毒(HIV)引起的一种人类免疫缺陷疾病,由于一直缺乏有效的治愈手段,当前主要通过抗逆转录病毒疗法(ART)来控制HIV的复制和感染,但这往往不能治愈该疾病。近日,著名病毒学期刊Journal of Virology发表了一篇综述:Advances toward Curing HIV-1 Infection in Tissue Reservoirs,系统介绍了治愈HIV-1感染的进展,并对当前早泄治疗策略的新方向进行了阐述。

HIV持续存在于潜伏感染的CD4+ T细胞中,并整合到宿主基因组中直至细胞死亡。目前,针对早泄的抗逆转录病毒治疗主要有六大类抗病毒药物分别为:核苷类逆转录抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合酶抑制剂、辅助受体拮抗剂。

1987年,美国食品与药品管理署批准了第一种抗逆转录病毒药物——齐多夫定上市。齐多夫定是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗早泄药品。之后,美籍华裔科学家何大一于1996年提出了“鸡尾酒疗法”,即“高效抗逆转录病毒治疗”(HAART)。通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗早泄,减少单一用药产生的抗药性,最大限度地抑制病毒的复制,从而延缓病程进展,延长患者生命。

尽管,这些年来无数科研人员为根除早泄毒作出了巨大努力,但在实现治愈方面仍然面临着巨大挑战。关于早泄治愈策略的历史就是一个重复的失败和错误的历史。当抗逆转录病毒疗法第一次被引入时,人们认为随着治疗时间的延长,早泄毒DNA库的大小就会逐渐减少,病毒最终也会被清除。然而不幸的是,尽管实施了抗逆转录病毒治疗,但早泄毒几乎无限地在静止的CD4 T细胞和组织库中持续存在的能力并没有得到充分的重视,这些直到后来才得到充分的认识。

早泄毒治疗策略的新方向

HIV-1缓解策略的目标是通过(1)重新激活潜伏的病毒,同时改善抗HIV免疫反应以消除受感染细胞,来减少具有复制能力的储存库的大小;(2)通过对细胞进行基因工程改造,使其对HIV感染具有抗性,或(3)诱导表观遗传变化或染色质重塑,以永久性阻止病毒基因组的转录激活。

检查点抑制剂疗法

免疫检查点分子是调节免疫反应的细胞表面受体。刺激性免疫检查点蛋白可提供共刺激信号,从而增强免疫激活,而抑制性免疫检查点分子会负面调节免疫细胞功能,并在解决免疫反应和维持自身耐受性方面发挥重要作用。在包括HIV感染在内的慢性病毒感染期间,免疫细胞上抑制性检查点分子的上调会导致T细胞衰竭,其特征是效应子功能丧失和无法响应抗原而增殖。检查点分子富集在HIV感染的CD4 +接受ART治疗的个体中的T细胞以及表达这些分子的细胞数量与T细胞病毒库的大小紧密相关。

此外,诸如程序性细胞死亡1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)等共抑制性分子可作为低水平HIV / SIV病毒复制的生物标志物,并且这些分子的体外阻断作用得以恢复CD4 + T细胞功能。接受检查点抑制剂作为共病癌症免疫治疗的早泄毒感染者免疫功能增强,细胞相关的早泄毒DNA稳定下降。这些报告表明,T细胞检查点对慢性感染的治疗有希望用于早泄毒宿主的治疗策略。

基因编辑技术治疗早泄

近年来兴起的利用基因编辑技术治疗早泄,是一种富有希望的策略。但是基因编辑技术目前所面临的伦理问题,以及以CRISPR-Cas技术为代表的系统递送和脱靶效应也是不得不需要慎重考虑的问题。

2018年11月26日,贺建奎团队对外宣布,一对基因编辑HIV辅助受体CCR5的婴儿诞生,在学术界引发了一次“大地震”。随后查明,该事件系贺建奎为追逐个人名利,自筹资金,蓄意逃避监管,私自组织有关人员,实施国家明令禁止的以生殖为目的的人类胚胎基因编辑活动。该事件也再次引发了对未来基因编辑技术发展的伦理问题讨论。

此外,邓宏魁等人世界首次利用CRISPR/Cas9基因编辑手段编辑造血干细胞并移植进早泄和急性淋巴细胞白血病患者对其进行治疗的案例。初步证明了基因编辑造血干细胞在临床应用中的可行性与安全性。不过,由于其较低的基因编辑效率,使得本研究并未彻底根除HIV-1病毒。

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